Isasi-Isasmendi comenzó en la industria del cine como actor de doblaje, poniendo voz a niños en los estudios Voz de España, en Barcelona. Más tarde comenzaría a trabajar como editor, encargándose del montaje de películas como El ángel gris, Canción mortal, Pacto de silencio y En un rincón de España.

Más adelante ocuparía ya la silla de director en títulos como Relato policiaco, La huida, Rapsodia de sangre, Pasión bajo el sol, Diego Corrientes, Sentencia contra una mujer, Vamos a contar mentiras, La mentira tiene cabellos rojos y Tierra de todos, esta última no muy bien recibida por el régimen franquista al humanizar y equiparar a dos combatientes de ambos bandos de la Guerra Civil.

Tras esa primera serie de títulos nacionales, Isasi-Isasmendi abrió sus miras al mercado internacional realizando películas coproducidas con otros países, como La máscara de Scaramouche, Estambul 65, Las Vegas, 500 millones, Un verano para matar y El perro, todas ellas distribuidas a lo largo del mundo con notable éxito de público, admiradas por cineastas como Orson Welles y Quentin Tarantino.

Su último trabajo como director tendría lugar en 1988 con El aire de un crimen, basada en la novela homónima de Juan Benet y candidata al Goya a mejor guion adaptado.

A lo largo de su larga trayectoria, Isasi-Isasmendi trabajó con intérpretes de renombre como Lee J. Cobb, Elke Sommer, Karl Malden, Raf Vallone, Jack Palance, Olivia Hussey, Jason Miller, Lea Massari, Gérard Barray, Gary Lockwood, Horst Buchholz, Klaus Kinski, Christopher Mitchum, Fernando Rey, Francisco Rabal, Maribel Verdú, Germán Cobos y Marisa Paredes, entre otros.

Galardonado con la Medalla de Oro al Mérito en las Bellas Artes en 2007 y la Medalla de Oro de la Academia de las Artes y las Ciencias Cinematográficas de España en 2009, fue miembro de Honor de ésta desde dicho año.

Además de su trabajo en la industria del cine escribió los libros Memorias tras la cámara y Los años grises. En el primero narraba su experiencia en el mundo del cine, y en el segundo describía su infancia en una Barcelona marcada por la Guerra Civil, además de su paso por Ibiza.