Cansado de rodar anuncios, Romero fundó en 1960 la productora Image Ten Productions junto a John Russo, Russell Streiner, Karl Hardman y Marilyn Eastman para rodar una cinta de terror que se convirtió en un insospechado título fundacional. La noche de los muertos vivientes, estrenada en 1968, de presupuesto exiguo y filmada en blanco y negro con una película de 35 mm, tomaba inspiración de la novela Soy leyenda, de Richard Matheson, para narrar una terrorífica historia en torno al pánico nuclear no exenta de crítica social y política.
Aunque no fue el primero en incluir zombis en una película (curiosamente dicha palabra no es pronunciada durante la cinta mencionada), su debut en la gran pantalla estableció las normas que todos relacionamos hoy en día cuando pensamos en muertos vivientes: ansia por comer carne humana, contagio al morder a otra persona y muerte efectiva al ser disparados o golpeados severamente en la cabeza.
Curiosamente, La noche de los muertos vivientes forma parte del dominio público ya que la distribuidora original, Walter Reade Organization, olvidó incluir el símbolo de derechos de autor en los créditos tras cambiar su título, originalmente Night of the flesh eaters (la noche de los comedores de carne).
Las siguientes películas de Romero no fueron particularmente populares. Sin embargo, There’s always vanilla, La estación de la bruja y Los Crazies continuaban con su labor de crítica social, algo que para el cineasta era fundamental a la hora de abordar la fantasía en la que enmarcaba sus películas.
En 1977 estrenó Martin, reconocida por él mismo como su película favorita, una revisión melancólica del género de vampiros que fue estrenada en el Festival de Cannes de ese año. Un año más tarde retomó su saga de muertos vivientes (compuesta finalmente por seis películas) con Zombi, una crítica a la sociedad de consumo en la que un grupo de personas se refugiaban de una horda de no muertos en un centro comercial.
En la década de los ochenta, Romero enlazó un par de títulos más lúdicos, Los caballeros de la moto y Creepshow, este último escrito por Stephen King y compuesto por varios cortometrajes, que dio lugar a una serie televisiva. Antes de acabar la década realizaría también El día de los muertos, nueva entrega de su saga más famosa, y Atracción diabólica, premiada en los festivales de Fantasporto y Sitges.
Romero comenzó la década de los noventa colaborando con Dario Argento en Los ojos del diablo, cinta dividida en dos adaptaciones de relatos de Edgar Allan Poe. Argento era admirador de Romero desde que, trabajando como crítico de cine en Roma, vio el debut del estadounidense.
Tras La mitad oscura, Romero estrenó El rostro de la venganza y, finalmente, cerró su saga de zombis con los tres últimos títulos que dirigió: La tierra de los muertos vivientes (2005), El diario de los muertos (2007) y La resistencia de los muertos (2009).
En 2007, el Festival de Cine de Sitges le dedicó un premio honorífico en reconocimiento a su trayectoria, clave para todo un género e inspiradora para cineastas que se declaran fieles admiradores, como John Carpenter, Tobe Hooper, Wes Craven, Zack Snyder, Tom Savini y Edgar Wright.