La obra ha permanecido en poder de la Diputación del Hospital de San Andrés desde que Jan Vucht lo donase a su muerte en 1639. En el siglo XIX pasó temporadas en el monasterio de San Lorenzo de El Escorial y en la Real Fábrica de Tapices. A lo largo del siglo XX, el lienzo fue objeto de intentos de venta y de compra, sobrevivió a la Guerra Civil y estuvo en el Museo del Prado hasta 1989. Desde 1992, permanece en la Fundación Carlos de Amberes.
Se trata de una obra maestra de la última época del artista y en ella se aprecian las características propias de su estilo, particularmente su excepcional composición, las expresiones y los gestos de los personajes, el exquisito dinamismo barroco y la asombrosa claridad narrativa.
Rubens da rienda suelta a la paleta de color con pinceladas libres claramente influenciado por Tiziano. Destaca asimismo el marco original, –realizado según los dictados del artista– y encargado a Abraham Lers y Julien Beyma, ambos al servicio de Felipe IV.
En cuanto a la iconografía, Rubens imagina el momento en el que Egeas, procónsul de la provincia romana de Acaya, encarceló y colgó de la cruz a san Andrés tras enterarse de la conversión al cristianismo de gran parte de la población, entre ellos su mujer. Durante su martirio nunca dejó de predicar y la multitud no tardó en amotinarse contra Egeas, quien trató entonces de liberar a Andrés, pero este se negó.
El martirio de san Andrés se une en el Museo Thyssen a otros cuadros del maestro flamenco pertenecientes a la Colección Thyssen-Bornemisza, como son La ceguera de Sansón, Venus y Cupido, Retrato de una joven dama con rosario y La Virgen con el Niño, santa Isabel y san Juan Bautista.