Aspirante a médico, la visión de la sangre llevó a Del Paso a estudiar Economía y Literatura en la Universidad Nacional Autónoma de México. Su carrera pronto se ramificó: publicista, locutor, periodista, dibujante y pintor.

En la época en la que comenzó a trabajar como redactor publicitario, en 1955, Del Paso inició la escritura de Sonetos de lo diario, volumen que vería la luz tres años más tarde.

Su primera novela, José Trigo, contó con una beca del Centro Mexicano de Escritores. Un año después de su publicación (1966), recibió por ella el Premio Xavier Villaurrutia.

El mexicano viajó después a Iowa y Londres, donde comenzó a escribir su siguiente novela, una de las más aclamadas, Palinuro de México, que publicó en 1977 y obtuvo el Premio Rómulo Gallegos. Tras trabajar en la ciudad londinense como productor, escritor y locutor de radio en la BBC, Del Paso se mudó a París, donde, además de pasar por Radio France Internationale, ejerció durante tres años de consejero cultural en la embajada de México.

En la década de los ochenta ganó el Premio Radio Nacional de España al mejor programa en español de carácter literario por Carta a Juan Rulfo y publicó Noticias del imperio, una de sus obras maestras, basada en la vida de los emperadores Maximiliano I de México y su consorte Carlota de México y famosa por ofrecer numerosos puntos de vista de los hechos narrados.

A su regreso a México en 1992 asumió el cargo de director de la Biblioteca Iberoamericana Octavio Paz de la Universidad de Guadalajara. Tres años más tarde publicó la novela Linda 67, que explora el género del suspense. En 2007, dicha universidad bautizó una de sus más grandes bibliotecas en su honor.

Además de su obra narrativa, Del Paso ha publicado poesía (Castillos en el aire, PoeMar), teatro (La loca de Miramar, La muerte se va a Granada), cuento (Cuentos dispersos) y ensayo (Bajo la sombra de la historia), además de exponer sus dibujos y pinturas en Londres, Madrid, París y varias ciudades de Estados Unidos.