Interesado en hacerse veterinario, los estudios de Shepard viraron hacia el teatro tras descubrir a Beckett, enrolándose al grupo de teatro ambulante Bishop’s Company Repertory Players. En 1964 se estrenó como dramaturgo estrenando conjuntamente Cowboys y Rock Garden. Su carrera continuó en el Off-Off-Broadway hasta que en 1966 recibió una beca de la Universidad de Minnesota, año en el que ganó tres premios Obie por sus obras Chicago, Icarus’s Mother y Red Cross. Después llegarían una beca de la Fundación Rockefeller y una beca Guggenheim que le permitieron, por fin, convertirse en escritor a tiempo completo.

Su carrera en el cine dio comienzo en 1969 como guionista de Me and my brother, de Robert Frank. Un año más tarde colaboraría con Antonioni en el guion de Zabriskie Point, aunque su mayor reconocimiento como guionista llegaría en 1984 con París, Texas, aclamada cinta de Wim Wenders que tomaba inspiración del libro autobiográfico de Shepard Crónicas de motel.

Muchas de sus obras teatrales fueron adaptadas a la gran pantalla, en alguna ocasión por él mismo, como Locos de amor, que el propio Shepard protagonizó junto a Kim Basinger bajo la dirección de Robert Altman.

Pero Shepard no estuvo únicamente tras las cámaras (llegando a dirigir las películas Norte lejano y Lengua silenciosa), sino que llegó a convertirse en un rostro reconocible gracias a su trabajo como actor en títulos como Días del cielo, de Terrence Malick; Frances, junto a la que sería su pareja, Jessica Lange; Elegidos para la gloria, de Philip Kaufman, por la que fue nominado a un Óscar a mejor actor de reparto; El informe Pelícano; Black Hawk derribado, de Ridley Scott; El asesinato de Jesse James por el cobarde Robert Ford, de Andrew Dominik; y Blackthorn, de Mateo Gil, donde daba vida a un envejecido Butch Cassidy.

Como escritor, Shepard publicó títulos en ocasiones autobiográficos en los que mezclaba relatos cortos, poemas y monólogos, como Crónicas de motel, Luna Halcón, Cruzando el paraíso y El gran sueño del paraíso. Además, elaboró el diario de carretera de la gira Rolling Thunder Revue de Bob Dylan en 1975 bajo el título de Rolling Thunder: con Bob Dylan en la carretera. Precisamente junto al cantautor folk compuso la canción Brownsville girl, que apareció en el álbum Knocked Out Loaded.