En cuanto al estilo, en la pintura del último tercio del siglo XVI, la influencia romana rafaelesca cede poco a poco el paso, en algunos artistas, a ciertos ecos de la desmesura anatómica de Miguel Ángel, a la vez que, en otros círculos, es el colorismo veneciano el más favorecido, y los pintores dedicados al retrato se vinculan sobre todo a los modelos flamencos.

En El Escorial, Felipe II reúne un grupo de pintores, fundamentalmente españoles e italianos, que a pesar de no ser grandes maestros, introducen una serie de novedades que anuncian y favorecen el desarrollo del naturalismo. El Greco culmina las formas del manierismo al servicio de la religiosidad apasionada y cerrada sobre sí misma de la Contrarreforma española.

Adoración de los Pastores. El Greco

Domenico Teothocopulus, El Greco (1541-1614) es considerado como la figura capital en la pintura española del XVI. Su primera formación impregna de un sentido casi abstracto, ritual y simbólico todas sus imágenes. Su paso por Venecia es determinante para su técnica, suelta y libre, y su colorido, rico y suntuoso, de gamas preferentemente frías, de carmines, azules, amarillos y blancos argentosos. De su paso por Roma recoge un tratamiento del desnudo, de remoto origen miguelangelesco, y un sentido de la composición alargada y serpenteante, deformando los cuerpos en sentido longitudinal, que procede enteramente del mundo manierista.

Hacia el final de su vida, pinta La Adoración de los Pastores. Cuando en general se van ya dibujando formas más concretas y realistas al servicio de la iglesia. El Greco se configura como uno de los más extremados representantes del manierismo. En este lienzo religioso de grandes dimensiones se extrema la deformación y la independencia de color.